7. 화학적 전령(리간드, ligand)과 수용체를 통한 신호 전달 기전 (mechanism)

화학전달물질들은 혈액 순환을 통해 체내의 거의 모든 세포로 쉽게 이동할 수 있습니다. 하지만 모든 세포가 이 화학물질에 반응하는 것은 아닙니다. 즉, 화학전달물질이 결합하는 수용체 단백질에 의해 특정한 세포만 분비된 화학물질과 반응할 수 있게 됩니다. 

 

모든 신호 경로에는 다음과 같은 특징이 있습니다. 

① 일차 전령(first messenger)이라 불리는 신호 리간드는 그것의 수용체와 결합합니다.

② 수용체가 활성화되면 세포반응을 결정하는 하나 또는 그 이상의 세포내 효과기(effectors)를 변화시킵니다.

③ 많은 효과기는 ATP로부터 단백질로 인산 그룹을 이동시키는 효소인 단백질 인산화효소(kinase)입니다. 단백질 인산화로 인해 단백질 구조가 변화되면 세포 반응이 나타납니다. 예를 들어 인산화로 인한 효소 활성의 증가나 감소, 이온통로 gate의 개방 상태 변화 등이 있습니다. 

 

화학적 전령들과 결합하는 수용체는 전령이 지용성인지 수용성인지에 따라 위치가 결정됩니다. 전령이 수용성이라면 세포막에, 지용성이라면 세포질이나 핵 내에 존재하게 됩니다. 화학적 전령은 수용체와 결합해 세포 내에 이미 존재하는 단백질 활성을 변화시키거나 새로운 단백질의 합성을 자극합니다. 

 

1. 세포질 및 핵 내 수용체 매개성 반응

지용성 전령의 수용체는 보통 표적 세포의 세포질이나 핵 내에 위치합니다. 지용성 전령은 원형질막을 쉽게 통과하기 때문에 즉시 접근 가능합니다. 수용체와 지용성 전령이 결합하면 특이 단백질의 합성을 유도합니다. 

지용성 호르몬을 예로 들어보면, 만약 수용체가 핵 내에 위치할 경우 호르몬은 핵 내로 확산되어 수용체와 결합하여 호르몬-수용체 복합체를 형성합니다. 만약 수용체가 세포질 내에 위치한다면 호르몬은 수용체에 결합하여 호르몬-수용체 복합체를 형성한 후 핵 내로 들어가게 됩니다. 핵 내로 들어간 복합체는 특정 유전자가 시작되는 곳에 위치한 호르몬 반응요소(HRE)라고 하는 DNA의 특정부분과 결합합니다. 복합체가 HRE에 결합하면 mRNA 전사에 영향을 미치는 유전자를 활성시키거나 또는 불활성시켜 단백질 합성을 증가 혹은 감소시킵니다. 유전자가 활성화되면 mRNA 합성이 증가하게 됩니다. mRNA는 세포질 내로 이동해 리보솜에 의해 번역되어 최종적으로 단백질을 합성하게 됩니다. 

 

단백질 합성에 대한 변화는 수 시간에서 수일이 걸리기 때문에 지용성 전령의 효과는 느리게 나타나는 편입니다. 또, 새로 합성된 단백질은 전령이 사라진 후에도 표적 세포에 장기간 존재하기 때문에 효과가 길게 나타납니다.

 

2. 세포막 수용체 매개성 반응

수용성 전령은 대부분 세포막을 통과할 수 없기 때문에 수용체는 세포막 위에 존재하며 세포외액과 접해있습니다. 수용성 전령들의 수용체는 3가지로 분류됩니다. 

 

1) 통로 연관 수용체 (channel-linked receptor)

수용체와 전령의 결합에 의해 통로가 열리고 닫히는 이온통로를 리간드 의존성 통로(ligand-gated channel)라고 합니다. 이런 통로들은 두 가지로 분류 할 수 있습니다.

  ✔ 수용체와 통로가 같은 단백질인 급속 통로(fast channel)

  ✔ 수용체와 통로 단백질이 서로 구분되어 있지만 G-단백질에 의해 연결되어 있는 완만 통로(slow channel)

 

Fast ligand-gated channel(급속이온통로)는 수용체와 이온 통로 두가지의 기능을 합니다. 수용체·이온통로와 전령이 결합하면 통로가 열리고 특정 이온의 막 투과성을 증가시킵니다. 이온이 세포 내,외로 이동하면 표적 세포에 두 가지 효과를 가져올 수 있습니다. 첫번째로, 이온의 출입은 세포의 전기적 특성을 변화시킵니다. 두번쨰는 들어간 이온들이 세포내의 2차 전령으로서 활동할 수 있다는 것입니다. 

 

slow ligand-gated channel(완만이온통로)는 G 단백질 연관 수용체 내용에서 설명하겠습니다

 

2) 효소 연관 수용체 (enzyme-linked receptor)

효소 연관 수용체는 효소와 수용체 두 가지 작용을 하는 단백질입니다. 즉, 수용체의 결합부위는 간질액과 접하고 있고 효소 결합부위는 세포질에 접하고 있는 막 통과 단백질입니다.

효소 연관성 수용체 tyrosine kinase

이런 효소들은 보통은 비활성 상테이며, 세포 내 반응을 일으키는 수용체와 전령이 결합하면 활성화됩니다. 

효소 연관 수용체의 대부분은 tyrosine kinase(티로신 인산화효소)로, 표적 단백질 내의 아미노산인 티로신에 인산을 첨가하는 기능을 합니다. 수용체에 결합한 전령은 효소 단백질을 활성화시켜 입체형태로 변하게 됩니다. 그러면 티로신 인산화효소가 활성화 되어 세포 내 단백질의 인산화를 촉진시킵니다. 단백질의 인산화로 표적 세포의 세포반응을 유발합니다. 

 

다른 효소 연관 수용체로는 GTP(guanosine triphosphate)를 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)로 변환시키는 구아닐산 고리화효소(guanylate cyclase)가 있습니다. cGMP는 단백질을 인산화시키는 단백질 인산화효소 G(protein kinase G)를 활성화시킵니다. 

 

3)  G 단백질 연관 수용체 (G-protein-linked receptor)

앞에서 잠깐 설명했던 slow ligand-gated ion channel을 조절해주는 수용체입니다. 

G 단백질 연관 수용체는 G 단백질이라고 하는 막 단백질의 활성에 의해 작동합니다. G 단백질은 세포막의 세포질 쪽에 위치하며 이온 통로나 효소처럼 세포막 G 단백질 연관 수용체와 다른 단백질 사이를 연결시키는 작용을 합니다. 구아노신 뉴클레오타이드(guanosine nucleotide)에 결합하는 능력으로 인해 G 단백질이라는 이름이 붙여졌는데, 3개의 소단위(α, β, γ)로 구성됩니다. 구아노신 결합 부위는 α 소단위 내에 존재합니다. 불활성 시에 G 단백질은 GDP와 결합합니다. 전령이 G 단백질 연관 수용체와 결합하면 G 단백질은 GDP와 떨어지고 GTP와 결합하여 활성화됩니다. 활성 상태가 된 α 소단위는 다른 소단위들과 떨어지고 표적단백질로 이동하여 단백질 활성을 변화시킵니다. G 단백질은 GTP를 가수분해하는 효소로서 기능을 하기 때문에 장기간 활성을 유지하지 않으며 스스로 순환되어 비활성 상태가 됩니다. 

 

G 단백질은 3가지 형태가 있습니다.

① 이온 통로에 영향을 미치는 G 단백질

② 자극성 G 단백질 (stimulatory G protein)

③ 억제성 G 단백질 (inhibitory G protein)

자극성 G 단백질과 억제성 G 단백질은 세포 내액에서 각각 이차전령의 생산에 관여하는 효소를 활성시키거나 억제시킵니다. 

 

Slow ligand-gated ion channel(완만 이온 통로)는 수용체와 전령의 결합에 의해 통로를 개폐시키는 G 단백질에 의해 조절됩니다. G 단백질이 활성화되면 α 소단위는 이온 통로로 이동하여 입체 형태 변화를 일으켜 개폐를 조절합니다. 이런 통로는 급속 이온 통로에 의한 효과와 비슷합니다. 하지만 두 통로에는 중요한 두 가지 차이점이 있습니다.

첫번째로, 전령과 통로연관 수용체의 결합은 단지 통로를 열기만 하기 때문에 특정 이온에 대한 표적 세포의 투과성을 증가시킵니다. 하지만 G 단백질 연관 이온통로는 수용체와 전령의 결합에 의해 통로를 열기도 할 수 있으며 닫기도 할 수 있습니다. 

두번째로, 통로연관 수용체와 전령의 결합은 표적세포에 아주 빠른 시간 내에 반응을 일으키지만 G 단백질 연관 이온통로는 수용체에 결합된 후 느리게 개폐가 일어나며 이런 상태가 수분 정도 지속됩니다.

 

세포질 내에서 이차전령의 생산과 관련있는 효소는  G 단백질 조절 효소(G-protein-regulated enzyme)입니다. G 단백질은 자극 혹은 억제하는 효소 중 하나에 결합하는 α 소단위를 유리하는데, 이 효소는 protein kinase를 활성화시키는 이차 전령의 합성을 촉진합니다. 

이차 전령에는 cAMP, cGMP, DAG(diacylglycerol), IP3, Ca 이온 다섯가지가 있습니다. 이 이차전령들은 G 단백질 조절 효소를 통해 대부분의 정보 교환을 유도합니다. 

 

이차전령의 작용 기전은 다음 글에서 알아보겠습니다.